[메디게이트뉴스 박도영 기자] 항응고제는 크게 와파린과 새로운 경구용 항응고제(NOAC)으로 나뉜다. 와파린으로 대표되는 비타민 K 길항제(VKA)는 비타민 K에 의존적인 2, 7, 9, 10형 혈액응고인자를 억제하고, NOAC은 제 10a형 혈액응고인자를 직접적으로 억제한다는 점에서 그 기전부터 다르다.
VKA는 반감기가 길어 항응고효과 발현이 느리다. 음식에도 비타민 K가 함유되어 있기 때문에 환자들은 식이요법 관리가 필요하다. 약물 상호작용이 많으며, 일정한 농도를 유지하기가 어렵다. 사람마다 적절하게 항응고효과를 나타내기 위한 용량이 다르기 때문에 주기적인 INR(International Normalized Ratio) 모니터링을 통한 혈중농도 관리가 필요해 환자들이 병원에 자주 방문해야 한다.
상대적으로 NOAC은 투여용량이 정해져 있고 반감기가 짧아 환자가 수술 등을 앞두고 항응고제 복용을 중단하는 기간을 최소화할 수 있다. 음식과 상호작용이 적고 주기적인 INR 모니터링이 필요하지 않아 환자와 의료진 모두에게 용이하다.
미국심장협회·심장학회·부정맥학회(AHA·ACC·HRS)는 지난해 심방세동 관리 가이드라인을 업데이트하면서 와파린과 NOAC 모두 치료 가능한 심방세동 환자에게 와파린보다 NOAC을 먼저 처방하도록 권고했다. 출혈 위험이 높지 않고 와파린과 비교했을 때 혈전 예방 효과가 크다는 것이다.
유럽심장학회(ESC)도 2013년 가이드라인에서 급성관상동맥증후군(ACS), 경피적관상동맥중재술(PCI)을 동반한 심방세동 환자 관련 VKA와 NOAC 사용을 동시에 추천했으나, 2019년 개정 가이드라인에서는 NOAC을 VKA보다 우선 사용하도록 권장하고, 가장 높은 권고등급은 'IA'수준으로 명시했다.
엘리퀴스(Eliquis, 성분명 아픽사반)는 세계적으로 가장 많이 처방되는 NOAC이다. BMS 의학부에서 심혈관(cardiovascular) 분야의 학술고문(scientific advisor) 역할을 담당하고 있는 이혜주 차장은 그 비결로 '데이터'를 꼽았다.
엘리퀴스는 와파린 대비 효과와 안전성을 모두 보여주고 있으며 RCT에서는 사망률 유용성(Mortality benefit)까지 확인됐다. RCT에서의 좋은 성적이 RWD에서도 일관성 있게 나타난다는 것도 주목할 만한 강점이다.
이 차장은 데이터를 만드는 방법 또한 별난 구석이 있다고 했다. 대표적으로 AUGUSTUS 임상은 다른 약제가 시도하지 않았던 2X2 디자인으로 이뤄져 엘리퀴스와 와파린 간의 비교는 물론 아스피린 병용 유무(3제요법과 2제요법)에 따른 결과까지 확인할 수 있었다. 또한 항혈소판제와의 병용 임상임에도 엘리퀴스는 저용량을 사용하지 않고 일반 용량을 기준으로 해 출혈에 대한 자신감을 내비쳤다.
메디게이트뉴스는 이 차장과의 인터뷰를 통해 엘리퀴스의 최신 데이터를 살피고, 앞으로 주목할만한 연구에는 어떤 것들이 있는지 알아봤다.
여러가지 이유로 인해 심장에 전해지는 전기자극에 문제가 생겨 심장박동이 불규칙하게 뛰는 것을 부정맥이라고 하는데, 심방세동은 부정맥의 한 종류로 심방에서 맥이 빠르게 뛰는 증상을 뜻한다. 고령으로 갈수록 발생률이 높아져 고령화가 빠르게 진행되고 있는 우리나라에서 갈수록 환자수가 증가할 것으로 예상되는 질환이다.
Q. 국내 심방세동 유병률은 어느 정도인가요?
국민건강보험공단 데이터를 기반으로 분석한 자료에 따르면, 국내 심방세동 유병률은 2005년 0.73%에서 2015년에 두배 이상 증가한 1.53%로 보고되고 있다. 2020년에는 2.1%, 2060년도에는 5.8%에 다다를 것으로 예상되고 있다.
연령대별로 구분해보면, 심방세동 환자의 평균 연령은 60대 중반이며 80세 이상에서는 8% 이상의 유병률이 예상된다. 결론적으로 고령화 사회에 들어서면서 중대성이 높아지고 있는 질환이라고 말할 수 있다.
Q. 심방세동 환자의 항응고 치료 목표는 무엇인가요?
심방세동의 큰 문제점은 다양한 합병증을 유발한다는 점이다. 가장 중대한 합병증은 뇌졸중이다. 심방세동 환자는 그렇지 않은 사람들보다 뇌졸중 발생 위험이 5배 이상 높다고 알려져 있다.
심방세동으로 인해 심방 내, 주로 좌심방이(left atrial appendage)에서 피떡(혈전)이 발생한다. 이 피떡이 뇌혈관을 막는 것을 심인성 뇌졸중(Cardioembolic Stroke)이라고 하는데, 전체 뇌졸중 환자의 20% 정도를 차지한다. 심장 때문에 발생하는 뇌졸중은 다른 뇌졸중보다 예후가 불량하다. 때문에 혈전생성을 막는 항응고제를 사용하게 된다.
이에 항응고 치료의 궁극적인 목표는 뇌졸중을 예방하는 것이다. 하지만 항응고 치료는 약제 특성상 출혈 위험이 필연적으로 따른다. 때문에 뇌졸중 예방과 출혈 안전성의 밸런스가 좋은 약제를 선택하고 꾸준히 관리하는 것이 중요하다.
ARISTOTLE·AVERROES 연구 통해 와파린·아스피린 대비 우수성 확인
엘리퀴스의 핵심 임상으로는 두 가지를 꼽을 수 있다. 첫번째는 비판막성 심방세동 환자를 대상으로 엘리퀴스와 와파린을 비교한 3상 임상인 ARISTOTLE 연구다. 보통 항응고제의 효과를 평가할 때는 뇌졸중 및 전신색전증 위험을 얼마나 감소시켰는지를 보고, 안전성을 평가할 때는 주요 출혈에 대해 중점적으로 보게 된다.
연구결과 엘리퀴스는 뇌졸중 및 전신색전증 위험 감소에서 와파린 대비 상대 위험 감소율 21%를 보여줌으로써 우월성을 입증했다. 뿐만 아니라 주요 출혈 발생에서도 상대 위험 감소율 31%를 나타내며 와파린 대비 우수한 결과를 보였으며, 이에 기인해 사망률 유용성 또한 통계적으로 우월했다.
이 차장은 "ARISTOTLE 연구는 작년 뉴잉글랜드저널오브메디슨(NEJM)에서 선정한 지난 19년 동안 임상 현장을 바꾸고, 환자의 생명을 구한 논문 12개 중 하나로 포함됐다. 그만큼 지금까지 처방 변화에 깊은 영향을 미치고, 많은 혜택을 안겨준 연구라 볼 수 있다"고 말했다.
타 NOAC과는 다르게 엘리퀴스는 3상 임상(Pivotal trial)이 하나 더 있다. 와파린 치료가 부적합한 심방세동 환자를 대상으로 엘리퀴스와 아스피린을 비교한 AVERROES 연구다.
이 차장은 "AVERROES에서 엘리퀴스는 아스피린과 비교해 뇌졸중이나 전신색전증의 위험을 55%가량 감소시켰고, 이 덕분에 연구는 조기 종료됐다. 흥미로운 점은 주요 출혈에 있어서도 아스피린과 통계적으로 유사한 데이터를 보였다는 점이다"고 강조했다.
연령 따른 치료 효과 차이 없고, 와파린 대비 위장관 출혈 증가도 없어
최근 NOAC 관련 고령이나 신장애를 동반한 고위험 비판막성 심방세동 환자에서의 출혈 관련 안전성 데이터를 앞다퉈 발표되고 있다.
이 차장은 "고위험군 환자들은 출혈 위험과 뇌졸중 위험이 모두 높다. 이 뇌졸중 위험이 높은 환자에서 항응고 치료를 중단해야 하는 수준의 출혈이 발생되면 뇌졸중 예방도 중단되는 것이다. 지속적인 뇌졸중 예방을 위해 출혈 안전성은 매우 중요하다"고 설명했다.
이 차장은 "엘리퀴스는 ARISTOTLE 연구와 관련해 연령별로 구분해 이뤄진 하위분석에서 와파린 대비 연령에 따라 치료 효과가 차이나지 않는다는 보고가 있었다"면서 "이는 가이드라인이나 실제 처방을 내리는 선생님들도 공통적으로 내리는 평가다. 더구나 AVERROES 연구의 하위분석에서는 85세 이상의 고령 환자에서 엘리퀴스의 뇌졸중 및 전신색전증 위험의 상대적 감소 효과가 더 큰 것으로 나타났다"고 말했다.
이 차장은 "하지만 엘리퀴스는 ARISTOTLE 연구에서 와파린 대비 위장관 출혈이 증가하지 않았다. 이는 심방세동뿐만 아니라 정맥혈전색전증(VTE)에 대한 연구에서도 동일하게 나타나고 있는 엘리퀴스의 장점이다"면서 "고위험군, 취약한 환자군, 동반질환이 많은 환자군 등을 대상으로 한 각종 리얼월드 데이터(RWD)에서도 엘리퀴스는 일관적인 결과를 보여주고 있다"고 덧붙였다.
고령, 신장애, 위장관 출혈 등 특정 타깃군에서 엘리퀴스 우선 권고
2018년 대한부정맥학회에서 발표한 진료지침에는 고위험군 환자에 항응고제 사용 권고사항이 포함되어 있는데, 엘리퀴스가 신장애, 75세 이상의 고령, 위장관 출혈 위험이 있는 환자에서 우선 권고되고 있다. 엘리퀴스가 RCT에서 고위험군을 대상으로 보여준 안전성 데이터가 반영된 결과다.
특히 심방세동 환자 중 신장애를 동반한 환자는 색전증 및 주요 출혈 발생 위험이 높아 항응고 치료가 쉽지 않은데, 엘리퀴스는 현존하는 4개 NOAC 중 신장 배설률이 27%로 가장 낮다. 경증 또는 중등도의 신장애 환자에도 권고되고 있다.
유럽심장학회 전문가합의회(ESC expert consensus, 2017)에서도 고령, 위장관 출혈이 있는 환자에 엘리퀴스를 우선 권고하고 있다.
2019년 미국심장협회·미국심장학회(AHA/ACC/HRS) 가이드라인에는 말기신부전(ESRD)을 동반하거나 투석을 받는 환자들에 대해 와파린과 더불어 엘리퀴스가 합리적인 선택일 수 있다는 내용이 포함됐다. 이는 엘리퀴스의 RWD와 약동학 데이터(PK data)를 고려해 포함된 것으로, 다른 NOAC을 ESRD에 대해 추천하지 않는다고 명시된 것과 대조적이다.
다양한 RWD, 실제 진료 현장에서도 RCT와 일관된 효과 나타남 뒷받침
NOAC 시장에서 최근 RWD 경쟁도 치열하다. RWD는 RCT를 대체할 수 없고 분석에 한계점을 가지지만 RCT에 포함되지 않는 다양한 환자 데이터를 얻을 수 있다는 점에서 RCT와 상호 보완이 가능하다.
연구 결과 엘리퀴스는 VKA 대비 뇌졸중 및 전신 색전증(HR: 0.60, 95%, CI: 0.56–0.65), 주요 출혈(HR: 0.43, 95% CI: 0.40–0.46), 모든 원인에 의한 사망률(HR: 0.44, 95% CI: 0.42–0.45), 세 가지 지표 모두에서 우수한 감소 효과를 보였다.
NOAC 간 출혈, 뇌졸중 및 전신색전증, 모든 원인에 의한 사망의 상대적 비율을 평가한 결과에서 엘리퀴스는 리바록사반 대비 주요 출혈 발생률이 낮았고(HR: 0.67, 95%, CI: 0.63–0.72), 다비가트란과는 유사한 결과를 보였다(HR: 0.93, 95%, CI: 0.81–1.08).
전신 색전증, 모든 원인에 의한 사망률은 세 NOAC 간 차이가 없었다. 엘리퀴스는 출혈 부위별 안전성 비교에서 리바록사반과 다비가트란 대비 낮은 위장관 출혈 발생률을 나타냈다.
앞서 4월에는 2011년 3월 1일부터 2018년 7월 31일까지 일본 내 372개 병원의 청구 데이터에 등록된 비판막성 심방세동 환자 7만 3989명을 대상으로 VKA와 4개 NOAC(엘리퀴스, 리바록사반, 다비가트란, 에독사반)의 효과와 안전성을 분석한 RWD가 발표됐다. 이 연구에서도 엘리퀴스는 앞서 발표된 RCT, 다른 RWD와 일관된 효과와 안전성을 보였다.
이 차장은 "NOAC 관련 RWD는 미국, 유럽 등에서 각 국가별로 발표가 이어지고 있으며 한국, 대만, 일본 등 아시아 국가에서도 많이 발표되고 있다"면서 "여기서 특이점은 타 NOAC의 경우 국가, 인종에 따라 조금씩 다른 결과가 나타나지만, 엘리퀴스는 비교적 어느 국가 데이터에서나 효과와 안전성을 비슷하게 유지하고 있다는 것이다"고 설명했다.
AUGUSTUS 결과, 6개월짜리 연구임에도 뇌졸중 발생 위험 절반 정도로 줄여
엘리퀴스는 ACS가 와도 PCI를 하지 않고 항혈소판제로만 관리하는 경우의 환자들까지 포함하며 타 NOAC의 PCI 관련 임상 대비 두, 세 배 정도 큰 규모로 진행됐다.
또한 2X2 요인 설계로 엘리퀴스과 VKA, 아스피린과 아스피린 위약 간의 비교분석을 모두 포함했다. NOAC 기반의 단독 항혈소판 요법(2제 요법)과 VKA 기반의 이중 항혈소판 요법(3제요법)을 비교한 것이 아니라, NOAC과 VKA를 비교하고, 이 둘의 비교와 독립적으로 아스피린 투여군과 위약 투여군을 비교하는, 두 가지 가설을 입증하기 위한 2X2 요인 설계로 항응고제 간의 비교를 공평하게 진행했다는 것이 큰 특징 중 하나다.
연구 결과, 아스피린 복용 여부와 무관하게 항혈소판 요법으로 치료받은 환자에서 6개월 차에 주요 출혈 또는 비주요 출혈이 나타난 환자 비율은 엘리퀴스 치료군이 VKA 치료군 대비 유의하게 낮은 것으로 나타났다. 2차 복합 결과변수인 사망 또는 입원 비율 또한 VKA 치료군 대비 통계적으로 유의하게 감소시켰다.
엘리퀴스와 VKA 사이의 비교뿐만 아니라 이와 독립적으로 아스피린과 아스피린 위약 간의 비교에서, 6개월 차에 주요 출혈 또는 비주요 출혈이 나타난 환자 비율은 아스피린 치료군이 위약 치료군 대비 유의하게 높은 것으로 확인됐다. 반면 사망 또는 입원 비율은 유의한 차이가 없어 아스피린을 6개월 동안 포함하는 3제요법이 2제요법에 비해 얻는 것 보다는 출혈로 잃는 것이 더 크다는 결론이 나왔다.
이 차장은 "엘리퀴스는 VKA와 허혈성 사건 발생 비율이 유사했다. 통계적 검정력이 확보된 증거는 아니지만 6개월짜리 연구임에도 뇌졸중 발생 위험 또한 절반 정도로 줄였다는 것이 괄목할 만한 부분이다"면서 "아스피린 사용을 일찍 중단하는 것, 그리고 아스피린을 6개월 동안 사용하는 것을 비교하고, 어느 시점에서 출혈이나 스텐드 내 혈전 생성이 발생했는지 등 결과를 볼 수 있었다는 점 또한 진료 현장에서 처방을 내릴 때 임상적 이익과 위험을 고려하는 데에 힌트가 될 수 있다"고 평가했다.
이어 "엘리퀴스를 포함한 모든 NOAC이 PCI를 동반한 심방세동 환자군에 대한 데이터를 갖게 되면서 관련 가이드라인이 정립돼 가고 있다"면서 "4개 NOAC의 PCI 관련 연구를 메타분석한 결과 통해 NOAC 기반의 2제 요법이 VKA 기반의 3제 요법보다 안전하다는 결론에 합의가 이뤄지고 있다"고 말했다.
지난해 ESC에서 발표한 만성 관상동맥 증후군(Chronic Coronary Syndrome) 가이드라인에서는 PCI를 동반한 심방세동 환자군에 대해서 아스피린 처방 기간을 짧게 줄일 것을 권고하고 있다.
작년 대한부정맥학회에서 발표한 치료 지침에서도 해외 가이드라인과 마찬가지로 VKA보다 NOAC을 우선 사용할 것을 권고하고 있으며, AUGUSTUS 연구에서 아픽사반 이중요법이 삼중요법보다 우월한 결과를 보였음이 언급됐다.
이 차장은 "실제로 선생님들 사이에서도 점점 3제 요법은 짧게 쓰고, NOAC 기반의 2제 요법에 대한 선호가 많아지고 있는 추세다. 물론 이 부분은 환자 특성에 따라 개별화가 필요하다"고 설명했다.
"엘리퀴스는 믿을 수 있는 똘똘한 약"…다양한 환자군 대상 RCT 데이터 줄줄이 대기
향후 주목할 만한 엘리퀴스와 관련해 주요하게 진행되고 있는 임상은 무엇이 있을까.
크게 환자군 중심으로 RCT를 보면, 최근 암 환자에서의 정맥혈전색전증(VTE)에 대한 주요한 연구가 발표됐고 관련해 진행 중인 연구들도 많다. 암환자에서는 VTE 발생 위험이 높은 것으로 알려져 있는데, 이에 대한 표준치료가 달테파린 주사여서 관련 NOAC 연구 데이터에 대한 갈증이 있었다. 관련해 엘리퀴스는 저분자헤파린(LMWH, 달테파린)과의 비교 연구인 CARAVAGGIO 임상연구를 발표했다.
이 차장은 "CARAVAGGIO 임상연구에서 주목할 점은 엘리퀴스가 비열등한 정맥혈전색전증 치료 효과는 물론 위장관 출혈을 포함해 LMWH 대비 주요 출혈 위험을 증가시키지 않았다는 것이다"면서 "그간의 NOAC-LMWH 비교 임상에서는 NOAC 사용 시 위장관 출혈 발생 위험이 높아지는 결과를 보여왔다. 이런 점에서 다시 한번 엘리퀴스의 안전성을 확인할 수 있는 대목이다"고 강조했다.
또 투석에 의존하는 말기신장질환(ESRD) 환자를 대상으로 엘리퀴스와 와파린을 비교한 RENAL-AF연구도 있다. 환자 등록이 매우 더딘 탓에 연구가 중단돼 통계적으로 유의한 결과를 확인할 순 없었으나, 와파린과 유사한 결과를 보인 것이 발표됐다. 향후 이 연구에서 얻은 PK 데이터 등 실제 임상에서 참고할 만한 데이터들이 발표될 예정이며, ESRD에 대해서는 AXADIA라는 다른 RCT도 진행중이다.
경피적대동맥판막치환술(TAVR) 시술을 받은 환자를 대상으로 엘리퀴스의 치료 효과를 연구하는 ATLANTIS 임상도 진행되고 있다. 현재 TAVR 시술 이후의 항응고 치료에 대한 뚜렷한 가이드라인이 없는데, 이 임상이 의료진의 처방에 참고할 만한 근거가 될 수 있을 것으로 기대를 모으고 있다.
마지막으로 원인을 알 수 없는 색전성뇌졸중(ESUS) 분야에 대해서도 엘리퀴스와 아스피린을 비교한 2x2 요인 설계 방식의 RCT인 ATTICUS 연구를 진행중이다.
그는 "와파린에서 NOAC으로 처방 트렌드가 넘어오면서 실제로 한국에서의 데이터를 보면 전반적으로 주요 출혈이 증가되지 않으면서 허혈성 뇌졸중과 두개내 출혈 위험은 감소하는 그래프를 보이고 있다"면서 "특히 엘리퀴스가 우리나라를 비롯한 전세계에서 환자들에게 뚜렷한 혜택을 주는 약제이자 의료자원의 지출도 줄여줄 수 있는 약이라는 점에서 보람을 느끼고 있다"고 밝혔다.
August 04, 2020 at 05:03AM
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